Chinese Journal of Lung Cancer
中国肺癌杂志编辑部
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阿法替尼一线治疗5例晚期肺腺癌患者的不良反应分析及相关文献回顾
Volume: 17, Issue: 4
DOI 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.04.09
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Table of Contents

Highlights

Notes

Abstract

背景与目的阿法替尼是一种新型的低分子量人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, HER)家族抑制剂,它属于第二代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs),在临床前和临床研究中显示了该药对具有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)活性突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的疗效。本研究关注阿法替尼治疗晚期肺腺癌患者的安全性。方法确诊为Ⅲb期或Ⅳ期肺腺癌、具有EGFR突变的患者,一线给予阿法替尼每日40 mg口服,直至疾病进展。观察不良反应、疗效及生存情况。结果最常见不良反应为腹泻(n=5, 100%)、皮疹(n=4, 80%)、粘膜炎/口腔炎(n=4, 80%)。总体不良反应程度较轻,均≤Ⅲ级,相对最严重的副反应为粘膜炎/口腔炎。腹泻虽发生于所有患者,但程度较轻。共有3例患者因不良反应暂停药、减量。在4例可评价疗效的患者中,部分缓解(partial response, PR)2例(50%),疾病稳定(stable disease, SD)1例(25%),疾病进展(progressive disease, PD)1例(25%)。中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)9.7个月,中位总生存期(overall survival, OS)18.4个月。结论阿法替尼一线治疗晚期肺腺癌患者疗效确切,常见不良反应除腹泻、皮疹外,还应关注粘膜炎/口腔炎的发生。由于本研究入组人数较少,此结论尚需得到研究者的进一步关注。

Keywords
阿法替尼一线治疗5例晚期肺腺癌患者的不良反应分析及相关文献回顾

化疗作为肿瘤治疗的主要手段之一,在晚期肺癌综合治疗中具有举足轻重的地位。肺癌中约85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),化疗对NSCLC的有效率不足40%[1],其疗效已达到瓶颈。研究[2-4]证实,作用于EGFR通路的第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)吉非替尼、厄洛替尼对具有EGFR活性突变的NSCLC疗效确切,且副反应较小。本研究选用第二代EGFR-TKIs阿法替尼(Afatinib, Tomtovok, Tovok, BIBW 2992),观察其对晚期初治肺腺癌患者的不良反应及疗效。

1. 对象与方法

1.1. 对象

2010年11月-2012年9月于北京胸科医院肿瘤内科住院的患者,符合勃林格殷格翰公司LUX-Lung 6研究的入组条件(本研究是LUX-Lung 6研究的一部分)。要求:经病理证实的Ⅲb期(胸腔积液或心包积液)或Ⅳ期肺腺癌初治患者;肿瘤活检组织检测到EGFR突变(19外显子缺失;L858R;20外显子3插入;L861Q;G719S,G719A,G719C;T790M;S768I);具有可测量的病灶;年龄≥18岁;ECOG PS评分0分或1分;预期寿命至少3个月;签署知情同意书。入选患者共5例(表 1),其中男性3例,女性2例,年龄范围48岁-63岁,中位年龄59岁。吸烟/曾吸烟者3例,从不吸烟者2例。肿瘤分期均为Ⅳ期,ECOG PS评分0分者1例,1分者4例。入组患者突变情况:1例19外显子缺失,3例L858R,1例既有19外显子缺失又有L861Q突变。

1
患者特征、疗效及生存情况Characteristics, effect and survival conditions of all patients
 Patient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; PS: performance status; PR: partial response; NK: not know; SD: stable disease; PD: progressive disease; PFS: progression-free survival; OS: overall survival; #: chest X ray showed lesion decreased; *: withdraw the trial because of other reason; **: withdraw the trial because of mucositis/stomatitis.
GenderMaleFemaleFemaleMaleMale
Age (yr)5662635948
Smoking statusSmokingNon-smokingNon-smokingEx-smokingSmoking
Stage
ECOG PS11011
Type of EGFR mutationExon 19 deletion, L861QL858RL858RExon 19 deletionL858R
The best responsePRPRNK#SDPD
PFS (month)NK9.7NK18.11.1
OS (month)-- *18.4-- **> 29.53.4

1.2. 治疗方案

每日口服阿法替尼单药40 mg;如无严重不良事件,剂量可加至50 mg;如出现一定级别的不良事件,可减量至30 mg。服药至疾病进展。阿法替尼由勃林格殷格翰公司提供。

1.3. 不良反应

根据CTC 3.0毒副反应标准进行评价。

1.4. 近期疗效

根据RECIST 1.1疗效评价标准进行评价。每6周进行一次肿瘤评估,48周后每12周进行一次评估。

1.5. 随访和生存

疾病进展后每2个月随访生存情况。无进展生存期(progression-free survival, PFS)定义为:自随机开始到肿瘤进展或受试者死亡的时间(以先出现的为准)。总生存期(overall survival, OS)定义为:自随机开始到受试者死亡的时间。

2. 结果

2.1. 不良反应

2.1.1. 种类及比例

最常见的药物相关不良反应(表 2)为腹泻5例(100%),其次为皮疹4例(80%)、粘膜炎/口腔炎4例(80%),手足皮肤反应、指尖皮肤裂隙、咽部溃疡、甲沟炎、肠梗阻、面部水肿、疲乏、恶心、呕吐、心悸、发热各1例(各20%)。

2
阿法替尼药物相关不良反应Drug related adverse events of afatinib
Adverse eventsGrade 1Grade 2Grade 3Total%
Gastrointestinal disorders 
  Diarrhea5005100
  Nausea010120
  Vomitting010120
  Intestinal obstruction010120
Skin and subcutaneous tissue disotders 
  Rash310480
  Hand-foot skin reaction001120
  Fingertip skin cracks100120
Administration site conditions and general disorders 
  Mucositis/stomatitis103480
  Pharyngeal ulcer100120
  Fatigue100120
  Fever100120
Others 
  Paronychia010120
  Facial edema100120
  Palpitation100120

2.1.2. 程度

患者发生不良事件的程度较轻,所有患者的不良反应程度均≤Ⅲ级,其中2例患者的不良反应程度≤Ⅱ级。不良事件最严重的程度为Ⅲ级,分别为粘膜炎/口腔炎3例(60%),手足皮肤反应1例(20%)。未见到Ⅳ级-Ⅴ级不良反应及严重不良事件(serious adverse event, SAE)。在各种不良事件中粘膜炎/口腔炎最严重(4例粘膜炎中3例为Ⅲ级)。腹泻虽然发生于所有5例患者中,但程度较轻,均为Ⅰ级,可耐受。

2.1.3. 分布特点

不良反应主要集中在胃肠道、皮肤和皮下组织、给药部位异常与全身不适(表 1),共11种,占总体不良事件(共14种)的79%。

2.1.4. 对用药的影响

共有3例(60%)停药或减量:2例患者因Ⅲ级粘膜炎/口腔炎暂停药、减量,其中1例因粘膜炎/口腔炎退出研究;1例患者因Ⅲ级手足皮肤反应及Ⅲ级粘膜炎/口腔炎2次暂停药、减量。

2.2. 近期疗效(表 1)

4例患者可评价疗效,其中完全缓解(complete remission, CR)0例,PR 2例(50%),客观缓解率(objective response rate, ORR)2例(50%),SD 1例(25%),PD 1例(25%)。1例因退出研究未评价疗效,退出研究前复查胸部X线检查提示肺部病灶明显缩小。

2.3. 随访和生存(表 1)

截至2013年8月,共随访33个月。4例患者去世,1例仍存活。3例获得PFS时间,分别为1.1个月、9.7个月、18.4个月,另2例因退出无法获得,中位PFS 9.7个月。2例获得OS时间,分别为3.4个月、18.4个月,1例仍存活,生存时间大于29.5个月,另2例因退出不参与统计,中位OS 18.4个月。

3. 讨论

以吉非替尼、厄洛替尼为代表的第一代EGFR-TKIs为小分子物质,特异性作用于EGFR,对其具有可逆的抑制作用。研究表明,吉非替尼、厄洛替尼最常见的副反应包括:皮疹、腹泻、乏力、厌食、消瘦、口腔炎、口腔溃疡等[3, 4],程度较轻,患者耐受良好。然而,获得性耐药问题限制了其使用[4],研究者开始把目光投向第二代EGFR-TKIs。

阿法替尼是一种新型的苯胺-喹唑啉衍生物,具有高度选择性,是低分子量HER家族抑制剂。它属于第二代EGFR-TKIs,能够与EGFR/HER-1、HER-2和HER-4不可逆性结合,抑制受体形成二聚体,加强对下游信号的阻断作用,进一步抑制肿瘤的增殖、转移,从而能够更加有效地控制肿瘤、并且有助于克服耐药[2, 5]

回顾阿法替尼系列临床研究[6],Yap[7]报告的Ⅰ期试验入组53例,所患疾病包括肺癌、结直肠癌、食管癌等多种实体瘤,根据剂量从10 mg-50 mg不等分为5组,最常见不良反应为皮疹(68%)、腹泻(64%);LUX-Lung 1研究[8]中390例进入阿法替尼组,起始剂量为50 mg,最常见的不良反应同样为腹泻(87%)、皮疹/痤疮(78%);在LUX-Lung 2研究[9]中,阿法替尼40 mg组有30例,最常见的不良反应为腹泻(97%)、皮疹/痤疮(90%);99例入50 mg组,最常见的不良反应包括腹泻(94%)、皮疹/痤疮(94%)。LUX-Lung 3研究[10]中229例接受阿法替尼治疗,起始剂量为40 mg,结果表明腹泻(95%)、皮疹/痤疮(89%)是发生率最高的副反应,与本研究相同。LUX-Lung 4[11]研究入组62例,阿法替尼起始剂量为50 mg,所有患者(100%)均出现腹泻,皮疹/痤疮(92%)的发生率也较高。本研究中腹泻见于100%患者,皮疹见于80%患者,位列阿法替尼副反应发生率的前2位,与多家报道一致。

我们还观察到,本研究中阿法替尼起始剂量为40 mg,粘膜炎/口腔炎的发生率为80%,高于Yap[7]报道的40 mg组的23%(n=6)和LUX-Lung 2[9]中40 mg组的50%(n=15),与LUX-Lung 2[9]、LUX-Lung 4[11]中50 mg组的90%(n=89)、86%(n=53)较为接近。LUX-Lung 3[10]中排在第3位的不良反应是粘膜炎/口腔炎,占72%(n=165),这一结果与本研究结果相似。而在LUX-Lung 1[8]中,阿法替尼剂量是50 mg,发生口腔炎的比例为61%。本研究中粘膜炎/口腔炎的发生率高于同等剂量下的其他研究,考虑与本研究样本量较小有关。另外,除LUX-Lung 4外,其他研究中均存在一定比例的非亚裔患者(占13%-94%),尤其是Yap的Ⅰ期试验中非亚裔占94%(所有剂量组粘膜炎的发生率仅19%),而本研究中5例患者均为亚裔,提示人种的不同是否与阿法替尼副作用的不同有关尚需进一步研究。在上述几项研究[7-9, 11]中均有阿法替尼起始量为50 mg的人群,而本研究起始量为40 mg,依然出现较多的粘膜炎/口腔炎,提示需关注此项副反应。

关于不良反应的严重程度,本研究中阿法替尼的副反应程度较轻,均≤Ⅲ级,可耐受,能自行缓解或经治疗后减轻,与多项研究相似[7, 9, 11]。本研究中腹泻虽然发生率最高(100%),但其程度最轻(均为Ⅰ级),对阿法替尼的使用无影响,在LUX-Lung 2[9]中也有相似的结果。

从阿法替尼副反应的分布特点看,本研究患者主要集中在胃肠道、皮肤和皮下组织、给药部位异常与全身不适等方面,占全体不良事件的79%。除此之外,我们还观察到一些相对少见的副反应:如指甲改变(甲沟炎)、面部水肿、心悸。上述结果与许多学者的报道[6]一致。

我们观察了不良反应对用药剂量的影响。本研究中有3(60%)例经历了暂停药、减量,这一比例高于LUX-Lung 1[8]的38%(n=150)减量、18%(n=70)停药和LUX-Lung 2[9]40 mg组的37%(n=11)减量、LUX-Lung 3[10]8%的停药。相反,LUX-Lung 4[11]中减量者占69%(n=43),停药者占29%(n=18),高于本研究结果,考虑与起始剂量(50 mg)高有关。本研究中减量原因主要是粘膜炎/口腔炎,其次为皮肤异常(手足皮肤反应)。而其他研究的减量原因包括:皮肤改变(皮疹、痤疮)、腹泻、小肠炎、呕吐、呼吸衰竭、可疑的间质性肺病等[9-11],因粘膜炎/口腔炎而减量的仅在LUX-Lung 4[11]中有2例(3%)报道。

关于药物相关的SAE,LUX-Lung 1[8]中发生率为10%(n=39),最常见的为腹泻17例(4%),药物相关性肾损害9例(2%);LUX-Lung 2[9]中有12%(n=16)发生,包括皮疹或痤疮、蜂窝织炎、腹泻、乏力、间质性肺病等。LUX-Lung 3[10]中4例(2%)死亡考虑与治疗相关(2例呼吸失代偿、1例脓毒症、1例未知)。LUX-Lung 4[11]中有7例(11%)SAE,腹泻最为常见。本研究未观察到SAE,考虑与样本量较小有关。

阿法替尼作为第二代EGFR-TKIs,其不良事件频度与第一代EGFR-TKIs[12-15]有所不同。第一代EGFR-TKIs皮疹发生率最高,而第二代EGFR-TKIs腹泻与皮疹同为最常见的副反应,多数研究中腹泻发生率甚至略高于皮疹。两代EGFR-TKIs相比,转氨酶升高的发生率一代EGFR-TKIs高于二代,粘膜炎/口腔炎发生率二代EGFR-TKIs高于一代。另外,第一代EGFR-TKIs少见的副反应——间质性肺病[3]备受关注,LUX-Lung 2[9]中发生可疑的间质性肺病4例(3%),其中1例为致命性;LUX-Lung 3[10]中出现3例(1%)可能相关的间质性肺病样反应;LUX-Lung 4[11]中发生2例(3%),但其他多项研究未发现阿法替尼导致间质性肺病,本研究亦未发现此副反应。

LUX-Lung 6的最新研究[16]结果表明,阿法替尼最常见的副反应是皮疹/痤疮(15%)、腹泻(5%)、口腔炎/粘膜炎(5%),与上述多项研究结果类似,但其发生率远低于本研究及多项已公布的研究结果[8-11]。考虑这与各项研究的入组人数悬殊较大有关。

本研究共入组5例,4例可评价疗效,ORR 50%,3例获得PFS,中位PFS 9.7个月,与LUX-Lung 6中ORR 67%,中位PFS 11.0个月的研究结果相近,同样也与LUX-Lung 3[10]的中位PFS 11.1个月接近。LUX-Lung 6与LUX-Lung 3均是在EGFR突变阳性的NSCLC患者中进行一线治疗的临床试验,其结果具有可比性。3例获得PFS的患者中,2例进展后接受了化疗及靶向治疗,另1例拒绝后续治疗,中位OS 18.4个月,小于LUX-Lung 2的中位OS 24.8个月,考虑与两研究入组人数差异悬殊有关。本研究中2例患者分别在服药0.3个月、2.4个月后尚未进展的情况下退出研究,导致样本量较小,对PFS、OS造成一定影响。

综上所述,阿法替尼作为第二代EGFR-TKI的代表药物,用于具有EGFR活性突变的肺腺癌患者的一线治疗是肯定的。其最常见副反应为腹泻和皮疹,粘膜炎/口腔炎的发生率亦较高。由于本研究病例数仅5例,我们得到的只是一个初步的、不排除具有偏颇性的结论,此结论尚需更多的研究进一步证实。相信随着该药在中国临床研究的不断深入,我们对阿法替尼的副反应、作用机理、疗效等会有更加全面、深刻的认识。

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https://www.researchpad.co/tools/openurl?pubtype=article&doi=10.3779/j.issn.1009-3419.2014.04.09&title=阿法替尼一线治疗5例晚期肺腺癌患者的不良反应分析及相关文献回顾&author=&keyword=阿法替尼,表皮生长因子受体,酪氨酸激酶抑制剂,肺肿瘤,不良反应,Afatinib,Epidermal growth factor receptor,Tyrosine kinase inhibitor,Lung neoplasms,Adverse event,&subject=临床经验,Clinical Experiences,