Chinese Journal of Lung Cancer
中国肺癌杂志编辑部
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322例非小细胞肺癌骨转移临床特点及治疗的回顾性分析
Volume: 17, Issue: 9
DOI 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.09.03
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Table of Contents

Highlights

Notes

Abstract

背景与目的骨是非小细胞肺癌最常见转移部位之一,可引起疼痛病理性骨折等,严重影响患者生活质量。本研究探讨非小细胞肺癌骨转移的临床特点及预后因素。方法回顾性分析我科近5年收治的600例非小细胞肺癌患者,单光子计算机断层扫描(emission computed tomography, ECT)作为筛查方法,计算机断层扫描(computed tomography, CT)/磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)/X线或病理学诊断作为骨转移的确诊方法。结果肺腺癌发生骨转移的比率最高,脊柱、骨盆、股骨等为骨转移高发部位。ECT显示3个浓聚灶及以上者,行CT/MRI/X线可以证实骨转移,确诊骨转移的几率远远高于ECT显示1个-2个浓聚灶的患者[80.6%(203/252)vs 50.79%(32/63), P < 0.001]。出现骨转移后未发生骨相关事件(skeletal related events, SRE)的患者生存期长于发生SRE者,1年生存率和中位生存期分别为44.75%、14.74个月 vs 36.17%、12.25个月(P=0.022)。经Cox多因素分析,病理组织学诊断为非腺癌、骨转移病灶数少于3个,单纯骨转移为有益于生存期的预后因素。结论ECT异常浓聚灶的数目与骨转移影像学的确诊有关。病理组织学非腺癌、骨转移病灶数少于3个、单纯骨转移是非小细胞肺癌骨转移的独立预后因素。

Keywords
322例非小细胞肺癌骨转移临床特点及治疗的回顾性分析

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,2012年中国肿瘤登记年报显示:肺癌发病率及死亡率分别为53.57/10万和45.57/10万[1],且发病隐秘,不易早期诊断,确诊时50%为晚期,骨是非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)主要的血循转移部位之一。骨转移后的骨相关事件(skeletal related events, SRE)严重影响患者生活质量和生存期[2, 3]。骨转移早期诊断对于预防和治疗SRE具有重要的意义。骨发射单光子计算机断层扫描(emission computed tomography, ECT)是最常用的筛查骨转移的方法,但是其假阳性率较高。X线特异性高、操作简单、能基本显示骨质密度变化且费用低廉,可对其他影像检查发现的骨质异常进行进一步确认,但其敏感性低。计算机断层扫描(computed tomography, CT)可以显示骨骼的细微结构,为ECT阳性患者的确诊性检查,以明确是否有骨破坏、并了解破坏程度。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)诊断骨转移的敏感性和特异性均高,显示骨髓和软组织解剖清晰,诊断脊柱神经压迫症状时有优势。本研究回顾性分析了我科连续收治的600例NSCLC患者,总结肺癌骨转移的规律及诊断治疗经验。

1. 材料及方法

1.1. 研究对象

以北京大学临床肿瘤学院胸部肿瘤内科2006年1月-2011年12月连续收治的600例NSCLC患者为研究对象。入选标准:①病理或细胞学检查确诊为NSCLC;②肿瘤-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis, TNM)分期为Ⅳ期;③美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≤2;④完成全面分期检查(胸部CT、ECT、腹部B超、脑核磁或CT等)。排除标准:①双重癌或多重癌;②ECOG≥3;③无病理诊断;④未完成分期检查。患者的一般特征见表 1

1
600例NSCLC患者临床特点Clinical characteristic of 600 patients with NSCLC
n (No. of bone metastases percent)X2 valueP value
NSCLC: non-small cell lung cancer; ADC: adenocarcinoma; LCC: large cell carcinoma; SQC: squamous cell carcinoma; BAC: bronchioloalveolar carcinoma.
Gender0.6400.461
Male310 (162, 52.26%)
Female290 (160, 55.17%)
Age (yr)0.0600.835
≥70113 (55, 48.67%)
﹤70487 (267, 54.83%)
Histology1.6160.806
ADC310 (168, 54.19%)
SQC197 (104, 52.79%)
BAC20 (11, 55.00%)
LCC8 (6, 75.00%)
Others65 (33, 50.77%)
Cell differentiation3.0430.109
Poor-moderate548 (301, 54.93%)
Well52(21, 40.38%)

1.2. 方法

600例患者均在治疗前行ECT,对显示浓聚部位进行CT/MRI/X线检查,部分患者行局部组织穿刺活检获得病理诊断。骨转移的确诊标准为[4]:①临床或病理诊断肺癌,骨病变活检符合肺癌转移;②肺癌病理诊断明确,具有典型的骨转移影像学表现。排除标准:CT或MRI未见骨质破坏且随访6个月仍未见骨质破坏。确诊骨转移的患者定期行实验室监测血钙等,监测SRE的发生时间(包括高钙血症、严重骨痛需要放疗、压迫脊髓、病理性骨折等),予双磷酸盐治疗(帕米磷酸二钠或唑来磷酸),同时对症止痛治疗。全身治疗以含铂双药化疗为主。疗效评价以实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)为准,生存期以治疗首日至死亡日期为准,以月计。

1.3. 统计学方法

数据采用SPSS 16.0统计软件包进行处理,定性数据以百分比表示,计数资料采用χ2检验,Kaplan-Merier法绘制生存曲线,Log-rank法进行差异分析,P < 0.05为差异具有统计学意义。

2. 结果

2.1. ECT与CT/MRI/X线结果的比较

2.1.1. ECT的敏感性与特异性

600例患者中有442例ECT阳性,确诊骨转移322例,其中315例为ECT阳性同时CT/MRI/X线发现明确骨质破坏而确诊,7例ECT阴性患者因CT/MRI/X线发现骨质破坏而确诊,127例ECT阳性患者随访6个月仍未发现骨质破坏及转移症状而除外骨转移。ECT敏感性为97.83%,特异性为54.32%,准确性为77.66%,漏诊率为22.33%,假阳性率为28.73%,假阴性率为4.43%。见表 2

2
ECT的敏感性及特异性Sensitivity and specificity of ECT
ECT positiveECT negativeTotal
Sensitivity: 315/(315+7)=97.83%; Specificity: 151/(127+151)=54.32%; ECT: emission computed tomograph.
Bone metastasis3157322
Not bone metastasis127151278
Total442158600

2.1.2. ECT浓聚灶数目与与影像学诊断关系

ECT显示1个-2个浓聚灶和3个以上病例数分别是63例和252例,通过影像学证实率分别是50.79%(32/63)和80.56% (203/252)(χ2=23.562, P < 0.001),两组有统计学差异。见表 3

3
ECT阳性浓聚灶数与不同诊断方法对骨转移确诊的比较The relationship of positive sites of ECT and bone metastases diagnosis with different methods
Numbers of positive sitesnBone damageNo bone damageCT (+)MRI (+)X-ray (+)Confirm (percent)
*χ2=23.562, P < 0.001; CT: computed tomography; MRI: magnetic resonance imaging.
1-2 positive sites*6332312012050.79% (32/63)
≥3 positive sites*25220349104871280.56% (203/252)
Total315235801249912

2.2. NSCLC骨转移的临床特点

2例骨转移患者中症状的有无,是否多脏器转移的例数统计学无明显差异。骨转移部位(承重骨转移、扁骨转移),骨转移的类型(溶骨性骨转移、成骨性骨转移、混合型转移)例数上有统计学差异。脊柱为NSCLC骨转移最常见的部位,其次为骨盆、股骨、肋骨、胸骨。见表 4

4
NSCLC骨转移的特点The characteristic of bone metastases in NSCLC
ItemPercent & NumberU valueP value
Syndrome of bone metastases> 0.05
With syndrome60.56% (195/322)0.53
Non syndrome39.44% (127/322)
Sites of bone metastases13.56﹤0.01
Bearing bone metastasis65.53% (211/322)
Flat bone metastasis34.47% (111/322)
Multi-organs metastases1.34> 0.05
Bone metastases only34.16% (110/322)
Bone metastases with other organs65.84% (212/322)
Type of bone damage6.67﹤0.05
Osteolysis metastases87.58% (282/322)
Osteogenesis metastases2.48% (8/322)
Mixing type metastases7.76% (25/322)
Others2.17% (7/322)
Sites of bone metastases2.34> 0.05
Spinal column54.35% (175/322)
Pelvis34.78% (112/322)
Femora25.16% (81/322)
Rib13.35% (43/322)
Sternum12.42% (40/322)
Others17.70% (57/322)

2.3. SRE的发生率

208例患者出现了SRE,严重骨痛而放疗(188例,90.38%)为最常见的SRE,高钙血症发生率最低(4例,1.92%)。见表 5。(骨痛需要放疗的SRE定义:①非承重骨的骨转移,伴骨痛(VAS≥4分),经中度止痛药无效而接受放疗属于SRE;②承重骨骨转移,伴疼痛(VAS≥4分),接受放疗属于SRE。

5
NSCLC骨转移SRE发生情况表SRE in NSCLC with bone metastases
Type of SREPercent & Number
SRE: skeletal related events.
Pathologic fractures2.40% (5/208)
Radiotherapy in bone metastases90.38% (188/208)
Hypercalcemia of malignancy1.92% (4/208)
Spinal cord and nerve root compression5.29% (11/208)

2.4. 骨转移的治疗情况

骨转移的治疗是在全身治疗的基础上辅以双磷酸盐、局部放疗、对症止痛治疗及针对病理性骨折和脊髓压迫的姑息手术治疗。详见表 6

6
NSCLC骨转移的治疗Therapy of bone metastases in NSCLC
Percent & NumberResponse rate
Paregoric36.96% (119/322)73.11% (87/119)
Bisphosphonate52.80% (170/322)47.06% (80/170)
Radiotherapy58.39% (188/322)77.13% (145/188)
Surgery2.80% (9/322)77.78% (7/9)
Chemotherapy89.13% (287/322)46.34% (133/287)

2.5. 生存情况

2.5.1. 生存情况

322例患者中,6例失访,失访率为1.86%,至末次随访日176例患者死亡,140例生存。发生骨转移后的1年生存率为40.99%,中位生存期为12.90个月。骨转移后无或SRE者的1年生存率分别44.75% vs 36.17%,中位生存期为14.74个月 vs 12.25个月(χ2=5.268, P=0.022),二者有统计学差异。见图 1

SRE与生存期的关系
1
SRE与生存期的关系Relationship of SRE and survival time

2.5.2. 单因素分析结果

病理类型、骨转移数量、是否合并其它部位转移、是否出现SRE、双磷酸盐治疗、局部姑息放射治疗、无症状骨转移、承重骨有无转移与预后相关。

2.5.3. Cox多因素回归分析

患者病理诊断非腺癌(RR = 1.123, P = 0.018),骨转移病灶数少于3个(RR = 1.366, P = 0.046),单纯骨转移(RR = 1.497, P=0.008)为有益于生存期的预后因素(P < 0.05)。见表 7

7
Cox回归变量表Cox proportional hazards regression model multivariable analysis
BSEWalddfSig.Exp(B)95%CI Exp(B)
LowerUpper
Pathology0.1160.0495.60910.0181.1231.0201.236
Radiotherapy0.0720.1580.20710.6491.0750.7881.465
Bisphosphonate-0.0180.1440.01510.9020.9820.7411.303
SRE0.4070.2562.52810.1121.5020.9102.481
Syndrome-0.0070.0920.00610.9370.9930.8301.188
Mono bone metastases0.4030.1527.05210.0081.4971.1112.015
Bearing bone0.2110.1432.16910.1411.2350.9331.634
Numbers of bone metastases0.3120.1563.98810.0461.3661.0061.854

3. 讨论

骨转移的发生率与原发癌的病理类型有关。本组观察到骨转移患者中病理类型是腺癌的最多,为52.17% (168/322),其次是鳞癌32.30%(104/322)。肺癌易发生骨转移的原因是:肺循环的血流丰富,脱落的肿瘤细胞易随血流进入肺循环和体循环到达全身骨骼系统;椎体、骨盆及肋骨等富含具有造血功能的红色骨髓,血流丰富,且毛细血管丰富,癌细胞易于定植而发生转移。肺腺癌多发生于肺边缘的杯状细胞或黏液细胞,向管外生长,易发生早期转移及侵犯血管淋巴管,继而发生全身转移;同时肺腺癌易出现局部侵犯累及肋骨及胸椎,是本组患者腺癌发生骨转移多的主要原因[3]。根据骨转移发生率高低排序,骨转移好发部位如下:脊柱、骨盆、股骨、肋骨、胸骨,与文献[4-7]报道相似。

《肺癌骨转移诊疗专家共识(2014版)》 [4]将ECT作为初筛手段。因其为非特异性的骨骼显像方法,灵敏度高,但特异性低,尤其是孤立性病灶,需排除骨代谢疾病及陈旧性骨病。本组ECT示1个-2个浓聚灶者和大于或等于3个浓聚灶者,经CT/MRI证实率分别为:50.79%(32/63)和80.56%(203/252)。经Pearson卡方检验,两组有统计学差异(χ2=23.562, P < 0.001)。通过本组数据分析显示ECT敏感性为97.82%,特异性为54.32%,准确性为77.66%,漏诊率为22.33%,假阳性率为28.73%,假阴性率为4.43%。与高等[8]报道的结果一致。提示在ECT显示大于或等于3个以上浓聚灶者确诊骨转移的几率远远高于ECT显示2个以下浓聚灶的患者。因此对于ECT显示为1个-2个病灶者,进一步行CT/MRI等检查,并结合临床做出骨转移诊断尤为重要,以减少假阳性。本组7例ECT阴性患者,因有临床症状而行影像学检查证实骨转移,提示ECT作为骨转移的初筛手段,虽有较高的灵敏性,但亦有假阴性可能。此时骨转移病灶可能为溶骨性破坏,故不能通过反映骨盐代谢程度的ECT检测得到阳性诊断。因此临床上对具有固定疼痛部位的患者,尽管ECT阴性,亦应考虑对相应部位进行CT/MRI/X线,甚至PET-CT检查,以减少ECT的假阴性发生率。

NSCLC骨转移患者发生SRE将极大的降低生活质量,缩短生存期。Tsuya等[7]报道:SRE明显缩短肺癌骨转移患者生存时间。本回顾性研究显示无SRE的患者生存期长于发生SRE者[1年生存率分别为44.75%(nonSRE) vs 36.17%(SRE);中位生存期分别为14.74个月 vs 12.25个月(P=0.022)],双磷酸盐治疗可以改善生活质量,减少SRE发生,延长生存期[6, 9]Cox回归分析显示:病理组织学非腺癌、骨转移病灶数少于3个、单纯骨转移是NSCLC骨转移的独立预后因素。无SRE发生者,Exp(B)=1.502,P=0.112。因统计设计中P < 0.05为入选标准,因此未成为独立预后因素。已呈现成为独立预后因素的趋势,尚需增加病例资料,进一步证实。

近年来,通过对骨标志物的研究发现,多种实体瘤骨转移治疗前骨标志物的升高,与SRE发生率升高,生存期降低有关,可以作为预测疗效的标志之一;根据骨标志物的水平进行个体化治疗的临床实验正在进行中。这些骨标志物包括:尿NTX、血清BALP、LDH和OPN(Osteopontin)等[10, 11]。NTX升高与SRE发生的风险呈正相关,NTX升高者骨转移进展和死亡风险是正常者的2倍,而且使用唑来磷酸可以降低35%的危险度[9]。81%的NTX升高的乳腺癌患者,使用唑来磷酸后降为正常;血清LDH的升高亦是乳腺癌骨转移进展和生存的重要预后指标,基线血清ALP小于正常值高限及经唑来磷酸治疗后ALP降至正常值高限以下者预后较好[12, 13]。大部分骨转移患者化疗及双磷酸盐治疗前后,LDH和ALP发生改变,提示此两项标志物可能反映骨转移治疗疗效,值得进一步探讨。本组患者未行相关检测。双磷酸盐治疗可以有效抑制破骨细胞活性,控制溶骨性骨破坏从而达到止痛,减少SRE的发生的作用[14-16]

综上所述,本研究通过大样本回顾性分析显示肺腺癌骨转移发生率高,常见转移部位为脊柱、骨盆。ECT异常浓聚灶数目与转移确诊有关,出现SRE的患者生存期短于未发生SRE者。Cox回归分析显示:病理组织学非腺癌、骨转移病灶数少于3个、单纯骨转移是NSCLC骨转移的独立预后因素。

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https://www.researchpad.co/tools/openurl?pubtype=article&doi=10.3779/j.issn.1009-3419.2014.09.03&title=322例非小细胞肺癌骨转移临床特点及治疗的回顾性分析&author=&keyword=肺肿瘤,骨转移,ECT,CT,MRI,X线,Lung neoplasms,Bone metastases,ECT,CT,MRI,X-ray,&subject=临床研究,Original Article,